Dawna kaplica Bessariona znajduje się około osiemdziesięciu centymetrów poniżej poziomu dzisiejszego kościoła. By się w niej znaleźć, należy więc podążyć schodami w dół. Tam, dzięki zbudowanym pomostom, można stanąć na wprost fragmentarycznie zachowanych fresków. Zanim zajmiemy się ich opisem, kilka słów trzeba poświęcić historii tego dziwnego miejsca. Z woli papieża Piusa II, w uznaniu zasług w budowaniu unii między Kościołem bizantyjskim a rzymskim, która ostatecznie poniosła skądinąd klęskę, kaplica podarowana została dostojnikowi Kościoła greckiego – Bessarionowi. Ten już od wielu lat przebywał w Rzymie, przeszedł na katolicyzm i został kardynałem tytularnym kościoła Santi Apostoli (1439–1449). Kaplica, wcześniej dedykowana świętej Eugenii, stała się jego własnością w 1463 roku. Po jej przejęciu rozpoczęto trwające cztery lata prace nad dekoracjami tego przybytku, w których kardynał pragnął zamanifestować swoje oddanie św. Janowi Chrzcicielowi i Michałowi Archaniołowi, ale nie tylko.

Z kaplicy i jej dekoracji pozostało niewiele, ale dzięki franciszkaninowi Bonawenturze Malvasii, który opisał to miejsce w 1665 roku, czyli przed powstaniem wspomnianej kaplicy św. Antoniego, znamy jej główne dekoracje. Zacznijmy od samej góry. U nasady absydy zobaczymy chór aniołów, nad którym unosiła się ongiś figura tronującego Chrystusa (fragment zniszczony), przetrwała jedynie w postaci poły jego płaszcza. Flankowały go zapewne figury Marii i Jana Chrzciciela (głównych orędowników) oraz Michała Archanioła, św. Eugenii i samego donatora – klęczącego kardynała Bessariona. To był ongiś punkt kulminacyjny dekoracji malarskich kaplicy, nawiązujących do tradycyjnych przedstawień Deesis w kościołach prawosławnych. Chrystus pośród dziewięciu chórów niebiańskich przedstawiany był w Niebiańskiej hierarchii – dziele cenionego przez Bessariona, ale też przez Kościół wschodni Pseudo-Dionizego Areopagity (VI w.) – jednego z głównych autorytetów w dziedzinie angelologii. Według niego Bóg stworzył świat i opiekuje się nim, a realizuje swe plany poprzez zastępy aniołów, które wysławiają jego chwałę. Anioły są zdolne do współdziałania z Bogiem, a na czele każdego zastępu stoi jeden, pełniący funkcję wodza – takim był Archanioł Michał. W myśl tej nauki człowiek został stworzony, aby przez całe życie uczył się, poznawał i doświadczał boskości. Tak widział swoje życie kardynał – jako bezustanne ćwiczenie cnót, mających uczynić go godnym wzniesienia się do poziomu boskiego.

Poniżej znajdują się (dość dobrze zachowane) dwa cykle figuralne, które nawiązują bezpośrednio do życiowej i duchowej drogi Bessariona. Wiążą się z historią wspomnianego Michała Archanioła, postaci bardzo popularnej w tradycji Kościoła wschodniego. Przysługiwał mu tytuł księcia Niebiańskiej Armii, który pomaga ludziom w duchowej walce ze złem, wstawia się za nimi do Boga, jest ognistym wojownikiem walczącym w imię sprawiedliwości i prawa. O pozycji tego księcia wśród innych aniołów może świadczyć fakt, że w samym Konstantynopolu, z którego przybył Bessarion, znajdowało się aż piętnaście poświęconych mu kościołów. W rzymskiej kaplicy zobaczymy go w postaci byka, który uciekł ze stada i schronił się w grocie na górze Gargano w Apulii. Próbujący go złapać mężczyźni strzelają do niego, ale ich strzały wracają. Według Złotej legendy Jakuba de Voragine przywołują oni biskupa pobliskiego miasta Siponto, który rozpoznaje Michała Archanioła i przyjmuje od niego zalecenie stworzenia w tym miejscu sanktuarium. W efekcie aż do dziś do groty tej ciągną pielgrzymi, aby oddać pokłon znajdującemu się w podziemnym sanktuarium wizerunkowi Michała Archanioła. Druga scena (po prawej) ukazuje ceremonię mającą na celu konsekrację sanktuarium Michała Archanioła w normandzkim Mont Saint-Michel. Dość dobrze zachowany fresk ukazuje biskupa, a (później) świętego Auberta z Avranches, który na początku VIII stulecia poświęcił ten przybytek. Malowidło nawiązuje do legendy, według której świętemu ukazał się Michał Archanioł również proszący o wzniesienie sanktuarium. Na fresku dostrzeżemy śpiewających hymny mnichów (franciszkanów i bazylianów), z którymi Bessarion był szczególnie mocno związany i którzy reprezentowali kościoły zachodni i wschodni, jak również dygnitarzy świeckich i kościelnych. Główną postacią jest sam Aubert przystrojony w bogate szaty liturgiczne. Za nim kroczy poplecznik Bessariona w antytureckiej polityce – odziany w czerwony płaszcz Francesco delle Rovere (przyszły papież Sykstus IV) oraz jego siostrzeniec Giuliano delle Rovere (późniejszy papież Juliusz II) – obaj ze świecą w dłoni. Przyjmuje się, że odwołanie się do ważnego we Francji św. Auberta miało na celu zachęcenie króla francuskiego Ludwika XI do przyłączenia się do ligi antytureckiej w celu zorganizowania krucjaty i odbicia zajętego przez Turków w 1453 roku Konstantynopola. Przedsięwzięcie to zaprzątało kardynała Bessariona w sposób szczególny aż do śmierci. Wybór na bohatera dekoracji kaplicy postaci Michała Archanioła, który już w Księdze Daniela ukazany jest jako orędownik w walce z Persami i którego kult poprzez Gargano dotarł do zachodniej Europy, dowodzi, jak ważny był to dla kardynała patron i podkreśla jego wagę jako symbolu wszystkich chrześcijan (wschodnich i zachodnich) zmagających się w walce przeciw złu i muzułmanom. Przypomnijmy, że to jego ujrzeć miał w czasie procesji przeprowadzonej w intencji zażegnania zarazy papież Grzegorz I Wielki, który z pogańskiego mauzoleum Hadriana w Rzymie uczynił zamek św. Michała Archanioła.

Reszta malowideł zdobiących pierwotną kaplicę została zniszczona. Znamy je jedynie z opisu Malvasii. Według niego poniżej znajdowały się freski przedstawiające historię narodzin św. Jana Chrzciciela, a pod nimi wizerunki czterech ewangelistów, czterech doktorów Kościoła zachodniego i czterech doktorów Kościoła wschodniego. Sam Malvasia nie widział ich już na własne oczy i znał jedynie z opowiadania, gdyż w 1545 roku na skutek powodzi dekoracje uległy zniszczeniu i zostały pokryte warstwą wapna, a następnie nowymi malowidłami przedstawiającymi dwie święte – Eugenię i Klarę. Flankują one środkowy fresk z przedstawieniem Madonny z Dzieciątkiem. To kopia ikony, która pierwotnie znajdowała się w istniejącej w tym miejscu edykuli. Część ta uległa zniszczeniu, a obraz Madonny przeniesiono do ulokowanej nieopodal kaplicy św. Bonawentury (pierwsza w tej samej nawie), gdzie można ją podziwiać do dziś. Subtelna twarz Marii, rysujący się na niej smutek i melancholia współgrają z jej delikatnymi, pięknymi dłońmi obejmującymi siedzące na jej przedramieniu jasnowłose dziecko, które gestem ręki błogosławi patrzących. Antoniazzo Romano był znaczącym twórcą maryjnych podobizn i możemy przyjąć, że obraz wyszedł spod jego ręki, choć według tradycji uważany był za dzieło samego apostoła Łukasza, przywiezione z Konstantynopola przez kardynała Bessariona.

Wciąż toczą się spory co do autorstwa fresków. Najnowsze badania przypisują je właśnie Antoniazzowi Romano i jego warsztatowi. Niektórzy badacze wskazują jednak i innych autorów, którzy mogli współtworzyć malowidła. Być może byli wśród nich również Melozzo da Forlì i Lorenzo da Viterbo.

Renesansowe freski zakryła w 1652 roku monumentalna kaplica św. Antoniego zaprojektowana przez Carlo Rainaldiego. Ufundowana została przez ród Odescalchi, o czym świadczy wspaniała mozaika w posadzce (przed kaplicą) ukazująca herb rodu i upamiętniająca jego znaczącego przedstawiciela – papieża Innocentego XI.

Ślad po kaplicy Bessariona zaginąłby zapewne całkowicie, gdyby nie prace archeologiczne prowadzone w 1959 roku w sąsiadującym z kościołem Palazzo Colonna (ówczesnej siedzibie kardynała), w trakcie których natrafiono na jej pozostałości. W kaplicy znajdował się nagrobek kardynała, którego lico zdobiła inskrypcja i tylko ona się zachowała. Dziś oglądać ją można w ścianie krużganków znajdującego się obok kościoła konwentu franciszkanów.

I tyle pozostało z renesansowej kaplicy – wspaniałym przykładzie przemyślanej koncepcji artystycznej jednego z najwybitniejszych humanistów swojej epoki.